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人凝血酶原复合物安全性探讨

2024/3/18 浏览次数: 点击:216

人凝血酶原复合物(Human prothrombin complex concentrates,PCC) 是从健康人混合血浆中分离制备的一种能促进血液凝固的静脉注射血浆蛋白制剂。PCC主要含有依赖于维生素 K 的凝血酶原( FⅡ) 、凝血酶原转化因子( FⅦ) 、抗血友病乙型因子( FⅨ) 和自身凝血酶原( FX) ,由于这些因子都属于糖蛋白,都在肝脏合成,并由维生素 K介导,其理化性质(分子质量、等电点等) 极为相似,故在规模化生产中用一般的理化方法很难将其分开,商品 PCC 几乎都含有上述四种凝血因子。


 在临床上,PCC 被广泛地用于治疗乙型血友病和由肝病、维生素 K 缺乏而继发的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X 因子低下所造成的出血,也用于治疗具有Ⅷ因子抗体的甲型血友病的出血,疗效肯定。此外,PCC 还用于治疗因服用抗凝药物如双香豆素等过量而引起的出血症状。在国内,PCC由于肝炎发病率很高而大量应用于临床肝脏出血的病人。随着临床应用的认同,PCC 的用量正在逐年增加。


PCC安全性

01

病毒安全性


血友病患者使用血液制品传播肝炎病毒的事件早有发现,但却一直被忽略,最早引入病毒灭活方法的浓缩制剂在市场上也不太成功,直到20世纪70年代末 80年代初 HIV 通过凝血因子大面积的传播才引起了人们对血液制品病毒安全性的高度关注,并把病毒安全性作为血液制品安全性的一个重要指标。现在的生产厂家一般从下面几个方面保证 PCC 的病毒安全性。


# 1.对原料血浆的控制

     用于生产的血浆应尽量保证不受病毒的污染,包括对献浆员的筛选,对献浆地区的筛选,使用可靠、先进的检测技术和试剂, “窗口期”的管理等。但由于检测方法的灵敏度或者操作者的失误,仅靠这些措施不能保证制品的绝对安全,其目的是尽量降低血浆中的病毒含量从而保证制品经过病毒灭活/去除步骤后的安全性。


# 2.制品制备过程

      在生产过程中严格执行药品生产质量管理规范( GMP) 既能保持生产工艺的恒定性及可重复性,又能防止任何环节可能造成的污染,这对制品的病毒安全性十分必要。另外,在血浆蛋白的制备过程中,沉淀和层析等步骤也能在一 定程度上起到去除病毒的作用。


# 3.病毒灭活/去除方法

     我国在 1995 年以法定形式规定了凝血因子制剂的生产工艺中必须有病毒灭活处理步骤,随后国家药监局也明文要求,在凝血因子类制剂的生产过程中所用的病毒灭活方法应包括能特定的去除/灭活脂包膜和非脂包膜病毒的方法。国内生产厂家根据这个原则,在 PCC的生产 中大多采用了 S/D 加 100℃干热处理30min 的两步病毒灭活方法,使 PCC 制品的病毒安全性有了进一步的提高。



02

血栓安全性


      PCC 在临床应用中面临的一个主要问题是具有潜在致血栓的能力,包括浅表静脉血栓、深静脉血栓、肺水肿、DIC及一些连续接受大剂量[>200 IU/ (kg·d) ]的病例者中出现致死性的心肌梗塞等。


# 1.PCC 引起血栓的原因

      目前 PCC 造成血栓的原因仍然不明确,但一般认为能够影响 PCC 致血栓性的因素有: 含有活化的凝血因子; 含有促凝的磷脂; 某些酶原( FII、FVII、FVIII、FX) 的过量; 蛋白水解酶的存在; PCC 中缺少蛋白C、蛋白S和其他抗凝蛋白。

       近年来一般认为 FII 和 FX 在 PCC 中含量较高是导致 PCC 血栓性的一个重要原因,特别是 FII 和 FX 半衰期相对较长( FII 和 FX 半衰期分别为 60 h 和 30 h,FVII 和 FIX 半衰期仅为 6 h 和 20 h) ,反复使用 PCC 很容易导致这两种酶原在患者体内的大量积累而诱发血栓。


# 2.降低 PCC 致血栓性的方法

     为了降低 PCC 的致血栓性,目前采用的方法是在 PCC 中加入肝素和/或 AT-III,2008 年在世界血友病联盟注册的 14 种 PCC 中只有一种未加入肝素或 AT-III。肝素或 AT-III 虽然能大大降低 PCC 在使用时血栓的发生,但不能完全消除 PCC 的致血栓性。为此,还需对 PCC 的生产过程进行质控才能保证制品的无血栓性,从开始就在原料血浆中加入肝素,同时缩短洗 涤、洗脱时间以防止凝血因子的活化,尽量将几种凝 血因子的比例保持为1:1:1:1,同时提高产品中蛋白 C、蛋白 S 和蛋白 Z 的含量等。对于某些容易导致凝血因子活化的步骤一定要控制其离子强度、pH 和蛋白浓度等参数。



# 本文来自文献

文圆,何彦林,人凝血酶原复合物的研究进展[J]. 微生物学免疫学进展,2012

参考文献:

焦丽华,代旭兰,刘文芳. 凝血酶原复合物的制备及其临床应用进展[J]. 中国输血杂志,2008,21( 9) : 737-741.

焦丽华,赵辉,余伟,等. 人凝血酶原复合物致血栓形成机制及其评价方法[J]. 中国输血杂志,2009,22( 8) : 701-703.

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