妥昔单抗（RTX）是一种作用于B细胞表面CD20分子的人鼠嵌合单克隆抗体，目前在免疫性肾小球疾病治疗中的应用越来越广泛，然而基层临床医师在应用RTX过程中仍存在许多问题。鉴于此，基于2022年《中华肾脏病杂志》发布的《免疫性肾小球疾病生物制剂治疗中国专家共识》（简称“共识”），《利妥昔单抗治疗免疫性肾小球疾病50问》编写专家组就临床中RTX的药物使用方法及注意事项、特殊人群用药以及药物安全性等方面相关问题进行了详细解答，并于近日发表在《中华肾脏病杂志》上。
1、伴乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）感染患者如果需要使用RTX治疗，有什么注意事项？
伴乙肝病毒感染患者，建议先完善乙肝标志物及HBV-DNA定量检测。对于HBV-DNA阳性患者，建议先抗乙肝病毒治疗，在HBV-DNA转阴后，在继续抗HBV药物治疗的同时进行RTX治疗；如果乙肝表面抗原阳性，HBV-DNA阴性，需要预防性抗病毒治疗2周时使用RTX治疗，并在停用RTX后继续抗病毒治疗至少6～12个月且B细胞恢复。后续抗病毒治疗是否停止，建议由感染科医师评估后决定。乙肝表面抗原阴性、抗HBc阳性的患者在接受RTX治疗时是否同时给予预防性抗病毒治疗尚无定论，建议预防性抗病毒治疗至停用RTX后6～12个月，同时也应密切监测HBV-DNA及肝功能。
2、丙型肝炎（丙肝）病毒（HCV）抗体阳性慢性肾脏病（chronic kidney disease， CKD）患者是否可以使用RTX？
根据国内外指南推荐，丙肝抗体阳性CKD患者首先要评估是否存在现症感染，应检测HCV-RNA。对于HCV-RNA阳性患者，应接受直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAA）治疗，推荐使用泛基因型DAA治疗。原发性肾小球疾病合并丙肝感染，可以在HCV-RNA转阴后进行RTX治疗；对肾功能快速下降需要立即使用免疫抑制治疗的患者，可在DAA治疗同时使用免疫抑制剂（包括RTX）。对HCV相关肾小球肾炎患者，如有快速进行性肾功能下降或混合型冷球蛋白血症肾损伤，应在开始DAA治疗同时考虑应用血浆置换和免疫抑制剂（包括RTX）治疗。
3、肾病患者使用RTX后出现肌肉、关节痛，这些不良反应是RTX引起的吗？
肾病患者使用RTX后出现肌肉、关节痛，可能与应用RTX相关；据药物说明书显示，肌肉痛、关节痛、颈部痛、背痛等为RTX常见不良反应，发生率为1%～10%。
4、肾病患者输注RTX过程中发生荨麻疹及其他皮疹，能否继续输注？
肾病患者输注RTX过程中发生皮疹，需鉴别是普通皮疹还是荨麻疹。如为一般皮疹，可减缓输注速度；严重者应中止输注，待症状消失后继续输注，此时输注速度不超过原输注速度的一半。皮疹为RTX常见输注不良反应之一（发生率≥10%），多发生在初次应用RTX
12
h内。建议使用RTX前，应做好预防措施，提前使用抗组胺药、糖皮质激素或解热镇痛药。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。如为荨麻疹，处理见超敏反应部分。
5、输注RTX过程中发生超敏反应和输注反应有什么区别，如何处理？
输注RTX过程中发生超敏反应和输注反应的鉴别及处理见表1。
目前没有充分证据表明，RTX可引起血肌酐升高；如患者在治疗过程中出现血肌酐升高，建议临床综合评估，分析血肌酐升高原因。
7、RTX治疗肾病患者，是否会引起肝损害？CKD伴肝损害患者是否可使用RTX？
对于CKD合并肝损害患者，RTX可应用于自身免疫性疾病相关肝损害患者（如狼疮肾炎）。但对于合并其他肝病（如脂肪肝、药物性肝损害等）患者，如果丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）超过正常上限两倍，应谨慎使用。自身免疫性疾病如AAV或狼疮肾炎发生急性肾损伤或慢性肾功能不全基础上的急性加重时，可根据指南推荐联合使用RTX。慢性肾功能不全时，需根据疾病的免疫活动评估是否存在免疫抑制治疗的指征，对于有指征的患者可以使用RTX治疗。但需注意的是，当患者eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、肾脏病变以慢性化为主时，免疫抑制治疗可能获益较小，且风险增加。目前已知IgG可通过胎盘屏障，但是，目前缺乏母体使用RTX后，对新生儿B细胞水平进行检测的临床研究结果。也没有关于妊娠女性的随机对照试验研究。鉴于此，孕妇禁用RTX，除非可能的获益高于风险。目前建议，育龄妇女在使用RTX的过程中及治疗后的12个月内，必须采取有效的避孕措施。另外，关于男性患者备孕期间是否可以使用RTX，根据2022年英国风湿病学会发布的妊娠期和哺乳期用药指南，基于有限的证据，男性备孕期间可以使用RTX。
10、CKD患者发生呼吸道病毒感染后多久可以使用RTX治疗？需要注意什么事项？
理论上，当病毒在体内完全清除时可以使用RTX。因不同病毒在体内的清除时间不一致，因此可以使用RTX的时间也不同。如甲型流感患者抗病毒治疗后，3～5
d就可以清除病毒。但是对于新型冠状病毒感染，绝大多数人在28
d时可以清除病毒，建议新型冠状病毒感染后4周使用RTX。但免疫力低下的患者，新型冠状病毒可以在体内长期存在，这些患者任何时候使用RTX都存在风险。因呼吸道病毒种类较多，呼吸道病毒感染后多久能用RTX无统一的答案。如无使用RTX的紧急情况，可适当延迟治疗。
11、CKD患者伴有高血压或者糖尿病，如何使用RTX？
使用RTX一般不会引起血压和血糖升高。与RTX同时使用的激素等药物可能引起血糖和血压升高，建议使用RTX前应先把血糖和血压控制在目标范围内。对于同时服用降压药的患者，RTX使用后部分患者因细胞因子的释放而出现一过性的低血压，建议密切监测血压，避免体位性低血压。
12、不同的肾脏疾病中，RTX使用方式及剂量是否一致？如何选择？
RTX常用方案有“四剂方案”（RTX静脉滴注，每次375 mg/m2，每周1次，连续4周为一疗程）和“二剂方案”（RTX静脉滴注，每次1
000
mg，间隔2周使用，2次为一疗程）。在膜性肾病患者中，考虑到患者就医便捷性，“二剂方案”更常用。在AAV肾损害治疗中，“四剂方案”常用。由于AAV患者常合并感染，尤其是诱导治疗阶段感染更加常见，鉴于RTX半衰期长，应加强对感染的监测，必要时可个体化使用RTX治疗剂量。
13、RTX治疗后，何时评估疗效？需要使用多少个疗程？
目前尚无RTX应用后评估疗效的统一时间。肾病综合征患者的RTX药代动力学受若干临床因素影响，如尿蛋白排泄量、选择性蛋白尿指数、性别、体重等。RTX使用多少个疗程亦无明确推荐，建议根据患者具体病情决定。
（1）膜性肾病：建议3～6个月监测1次，具体监测治疗及调整建议参照“膜性肾病”部分。
（2）AAV肾损害：总疗程可应用2年，若2年维持治疗后疾病复发风险仍然较高，可考虑延长RTX治疗时间，现有临床证据最多治疗5年。
（1）输注前给予糖皮质激素、抗组胺药物等预处理，可以显著降低RTX输注不良事件的发生；
（2）RTX配制成浓度为1 mg/ml液体缓慢滴注，若无严重不良反应，再输注剩余的RTX；
（3）首次输注宜缓慢，起始滴速为50 mg/h，如无不适，可逐渐增加滴速，建议最快滴速不超过400 mg/h，总输注时间不少于5 h；
（4）首次输注时，建议全程心电监护。第2次输注可根据患者首次输注情况调整输注速度。
每次输注RTX前30 min，应预先同时使用以下药物预防输注不良反应：
（1）糖皮质激素：地塞米松5 mg或甲泼尼龙琥珀酸钠40～100 mg静脉注射；
（2）抗组胺药：如氯雷他定、西替利嗪、异丙嗪等；
（3）必要时可使用对乙酰氨基酚等药物。
RTX治疗之前应检测免疫球蛋白水平，若IgG水平较低，特别是低于3～5 g/L或者有反复或严重感染的其他危险因素（如高龄和使用糖皮质激素）时，建议慎重应用RTX，必要时可给予免疫球蛋白治疗。RTX治疗前建议筛查HBV（详见第28问）和结核，治疗期间和治疗后也应定期监测。对于器官移植患者，还需要筛查巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV），如CMV-IgG、IgM及CMV-DNA等。存在感染高危因素的患者，建议在RTX治疗开始后6个月内使用低剂量磺胺甲噁唑-甲氧苄啶（480～960
mg，每天1次）或其他替代药物以预防耶氏肺孢子菌（Pneumocystosis
jirovecii）。对于合并肺部基础疾病、吸烟、低淋巴细胞计数、低血清免疫球蛋白水平、长期使用激素及其他免疫抑制剂患者，可能需要延长预防时间。
17、RTX长期治疗免疫性肾小球疾病的安全性如何？
关于长期多剂量RTX治疗膜性肾病患者的临床试验数据较少。在临床试验中，RTX偶见中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。在RTX治疗过程中应定期监测全血细胞计数。
19、肾病患者使用RTX之后出现肺部感染如何处理？
使用RTX出现肺部感染，应尽快进行病原学检查（包括血培养、痰或肺泡灌洗液培养及分子病原学检查等），推迟或停用RTX治疗，如合用其他免疫抑制剂，也应酌情减量；同时根据病情给予对症治疗及经验性抗感染治疗，后续根据病原学结果调整为敏感抗生素治疗。另外，要同时注意患者是否合并皮肤、泌尿道等其他器官感染，并积极诊治及预防。
20、患者使用RTX 48 h后出现寒颤、发热，与RTX有关吗？
RTX最常见不良反应为输注相关不良反应，寒颤、发热为RTX常见的不良反应之一（>10%）。输注反应通常发生于第1次输注后30～120
min内。目前尚缺乏RTX输注后迟发性寒颤、发热的数据。根据临床经验，如患者使用RTX 48 h后出现发热，建议排查感染性疾病。
21、肾小球肾炎患者能否使用超剂量RTX？有无不良反应？
根据KDIGO指南，RTX治疗膜性肾病、MCD、AAV肾损害的标准剂量为375 mg/m2×4次或1 000 mg×2次。以患者体表面积为1.73 m2为例，每个疗程累积剂量约2.00～2.55 g。目前没有证据或指南共识推荐使用超剂量RTX。有限的证据表明，大量尿蛋白膜性肾病患者的RTX血浓度较低；持续蛋白尿与3个月RTX水平降低、B细胞耗竭不良、高抗PLA2R抗体滴度相关。因此，在这些膜性肾病患者中，给予较高剂量RTX或重复给药可能有助于病情缓解。
22、接受RTX治疗患者可以接种疫苗吗？有哪些注意事项？
接受RTX治疗患者可以接种灭活疫苗，不建议接种活疫苗。RTX治疗后接种疫苗，不良事件并未增加，但是对疫苗的应答反应较低，不能产生足够的抗体，必要时可通过抗体滴度量化疫苗应答。
（1）乙肝疫苗、肺炎疫苗、人乳头状瘤病毒疫苗：可以安排在RTX用药前接种（用药前至少4周）或延迟接种（停药后至少3～6个月）。
（2）新型冠状病毒疫苗：最好在计划应用RTX前接种灭活的新型冠状病毒疫苗，至少在用药4周前完成灭活疫苗的接种。
（3）流感疫苗：接种流感疫苗后可使用RTX治疗，无需推迟。接种其他减毒活疫苗应在下一次注射RTX前进行接种，接种后至少推迟2周使用RTX。
23、RTX可否与糖皮质激素和/或CNI联用？疗效如何？不良反应如何？
RTX可与糖皮质激素和/或CNI联用。MCD病例系列研究中，采用RTX与糖皮质激素、CNI联合后续减停方案治疗难治性肾病综合征有显著疗效。在膜性肾病中，RTX可单药治疗，在效果不佳时，也可考虑与糖皮质激素和/或CNI联用；对于高风险膜性肾病患者，初始治疗即可联合使用RTX和CNI，联用有助于早期应答。在AAV肾损害或重症狼疮肾炎中，RTX需与糖皮质激素联用。当RTX与糖皮质激素和/或CNI联用时，可能增加感染风险，尤其要注意患者的免疫状态，预防感染发生。
